Una investigación publicada en Science halló que la pérdida de eficacia de los macrófagos para eliminar células dañadas acelera el deterioro de múltiples órganos. En ratones, bloquear un receptor específico revirtió parte de ese proceso.
Un estudio publicado el 16 de julio en la revista Science identificó un mecanismo común en el deterioro de distintos órganos asociado con la edad. La investigación, realizada con ratones y células humanas, señaló a los macrófagos residentes en los tejidos como coordinadores centrales de ese proceso.
El trabajo fue encabezado por Jessy Tan, instructora de Neurología de Stanford, y tuvo como autora sénior a Katrin Andreasson, profesora de Neurología y Ciencias Neurológicas. Al presentar los resultados a Stanford Medicine, Andreasson resumió el avance: “Ahora conocemos al menos una gran razón” por la que envejecemos.
Los científicos comprobaron que el bloqueo de un receptor específico en esas células permitió conservar funciones del cerebro, el corazón, los músculos, el hígado, el bazo, la médula ósea, los riñones y el colon de los animales.
Cómo los neutrófilos senescentes aumentan la inflamación durante el envejecimiento
Los neutrófilos constituyen los glóbulos blancos más abundantes del sistema inmunitario y actúan como una primera respuesta frente a patógenos bacterianos, virales o fúngicos. Nacen en la médula ósea, circulan por la sangre y suelen vivir unas 12 horas, aunque algunos alcanzan las 24 horas.
Cerca del 90% de los neutrófilos circulantes termina en el hígado, el bazo y la médula ósea. El organismo produce alrededor de 100 mil millones por día y muchos comienzan a mostrar signos de senescencia entre ocho y 12 horas después de ingresar en el torrente sanguíneo.
Cuando estas células envejecidas no son eliminadas, liberan sustancias tóxicas que lesionan e inflaman los tejidos cercanos. Andreasson advirtió que “los neutrófilos senescentes están matando nuestros tejidos” y remarcó que retirarlos resulta esencial para prevenir la inflamación crónica.
Esa tarea corresponde a los macrófagos, células que destruyen patógenos, coordinan respuestas inmunitarias y colaboran con la reparación de tejidos. La neuróloga los describió como “el equipo de recolección de residuos del cuerpo”, debido a su capacidad para engullir células deterioradas.
Los macrófagos residentes se instalan en los órganos durante el desarrollo fetal y permanecen allí durante toda su vida. Sin embargo, también envejecen y pierden progresivamente su capacidad para eliminar neutrófilos.
PGE2 y EP2: el mecanismo inflamatorio que deteriora los macrófagos con la edad
Las células inmunitarias producen prostaglandinas, un grupo de hormonas entre las que se encuentra la PGE2. Sus efectos dependen del receptor al que se una. Uno de esos receptores, denominado EP2, activa una respuesta altamente inflamatoria y aparece en grandes cantidades sobre los macrófagos residentes.
Las infecciones, las lesiones y las sustancias tóxicas generadas por el organismo aumentan la producción de PGE2. Con la edad también crecen tanto sus niveles como la concentración de EP2 en los macrófagos. Esta estimulación inflamatoria reduce el metabolismo energético de esas células y debilita su capacidad para retirar neutrófilos.
Andreasson explicó que, una vez iniciado ese proceso, el rendimiento de los macrófagos sufre “un deterioro constante”. El nuevo trabajo mostró que la caída no ocurrió cuando los científicos eliminaron genéticamente EP2 de los macrófagos residentes o bloquearon el receptor con un compuesto experimental.
Bloquear EP2 redujo inflamación y deterioro físico en ratones envejecidos
Los investigadores diseñaron un ratón cuyo gen responsable de producir EP2 podía eliminarse únicamente en los macrófagos residentes. El equipo comparó animales jóvenes de seis a ocho meses, ratones de 23 a 25 meses —equivalentes a personas de entre 60 y 79 años— y ejemplares mayores a los que les habían suprimido el gen entre los cuatro y seis meses.
Los científicos detectaron 71 proteínas sanguíneas cuyos niveles habían cambiado de manera significativa en los animales mayores. De ese total, 59 permanecieron en valores juveniles entre los ratones cuyos macrófagos carecían de EP2. Muchas procedían del hígado, uno de los órganos con mayor presencia de estas células y un regulador central de la tasa metabólica corporal.
Los ratones mayores sin EP2 conservaron cantidades de neutrófilos similares a las de los jóvenes. También mostraron menos grasa visceral, mayor masa muscular y un mejor estado físico. La supresión redujo la inflamación en la sangre, el hígado, el colon, el corazón, los riñones y el hipocampo, una región cerebral relacionada con la memoria y la orientación.
Su velocidad, equilibrio y fuerza de agarre en las extremidades delanteras se acercaron a las de los animales jóvenes. Además, recorrieron laberintos y reconocieron objetos vistos anteriormente casi con la misma eficacia, mientras que otros ratones de igual edad con el receptor activo obtuvieron peores resultados.
El inhibidor de EP2 y la evidencia hallada en tejidos humanos envejecidos
En otra prueba, los investigadores administraron durante dos meses un inhibidor experimental de EP2 a ratones normales de 22 meses. El tratamiento redujo los neutrófilos totales y senescentes hasta acercarlos a niveles juveniles. En cultivos, también restauró parte de la capacidad de los macrófagos envejecidos para engullir y digerir esas células.
El análisis de una amplia base de datos de hígados humanos mostró el mismo patrón observado en los animales: mayor acumulación y senescencia de neutrófilos, deterioro de los macrófagos y actividad elevada de EP2 en tejidos envejecidos. Los cambios fueron todavía más marcados en hígados enfermos.
Actualmente no existen medicamentos aprobados que bloqueen EP2 de forma selectiva. Los antiinflamatorios no esteroideos reducen la producción de PGE2, pero también interfieren con otras prostaglandinas esenciales y con los efectos beneficiosos que esa hormona ejerce mediante distintos receptores. Por ese motivo, Andreasson sostuvo que resulta necesario desarrollar “un fármaco seguro” capaz de inhibir EP2 sin alterar la producción de PGE2.